塞缪尔·杰克逊在田纳西长大，从小就对课业非常的认真，并且进入位于亚特兰大的摩尔浩斯学院读建筑，后来才转到了戏剧系，以戏剧艺术学士的学位毕业。毕业后，塞缪尔·杰克逊搬到纽约，寻找演出的机会，在纽约的前10年之中，他过得并不好，想演电影却四处碰壁，只好先在小荧幕上演电视剧来糊口，或在影片中出任小得不能再小的角色赚取微薄的薪水，顺便等候任何能让他演电影的机会

1991年，他出演了《丛林热》中那位嗑药成瘾的流浪汉，为他得到了生平的第一个奖——戛纳影展最佳男配角奖，他同时也是戛纳的第一位黑人男配角。

1994年，塞缪尔·杰克逊仅凭《低俗小说》同时获得奥斯卡、金球奖、英国电影学院奖和美国演员工会奖“集体”提名，并获得英国电影电视学院所颁发的最佳男主角奖。同年，他还和大卫·卡罗素、尼古拉斯·凯奇合演了《死亡之吻》。

在1995年上映的《虎胆龙威3》中，他和布鲁斯·威利斯演对手戏。

1998年，他又与凯文史派西在《王牌对王牌》中演对手戏。同年，杰克逊因为《仲夏夜玫瑰》和《危险关系》分别获得一项独立精神奖和柏林电影节银熊奖。

而2000年的《杀戮战警》才是他的第一部真正意义上主演的电影。同年，杰克逊在法国杜维尔电影节上被授予终生成就奖。

在2001年，杰克逊和布鲁斯·威利斯联袂主演了悬疑片《不死劫》。他还在《穴居人的礼物》中担任主演和执行制片人。

2002年，他又接拍了乔治卢卡斯的大制作《星战前传》系列，在片中出演绝地大师。

2005年，主演的篮球励志电影《卡特教练》上映，在影片中他饰演肯·卡特。

2006年2月，他在好莱坞中国剧院前的星光大道上留下了自己的手印和脚印。“塞缪尔·杰克逊之星”位于好莱坞罗斯福饭店附近，是星光大道上出现的第2159颗星。

2009年，塞缪尔·杰克逊跟漫威影业连签了九部电影，并且在这些电影中扮演同一个角色尼克·弗瑞。

在2011年10月，吉尼斯世界纪录宣布塞缪尔·杰克逊以参演影片总票房74亿美元成为世界上票房最高的演员。

2013年10月，他出演的《冰峰游戏》发布首张剧照，他在影片中饰演饰演美国总统。

2014年1月，他出演了喜剧片《刺客学妹》。

2015年，主演电影《王牌特工：特工学院》。

2016年，塞缪尔·杰克逊主演《致命电话》。加盟电影《独角兽商店》。

2017年，主演动作喜剧电影《王牌保镖》。

2018年，加盟《蜘蛛侠：远离故乡》。

2019年，确认回归出演电影《杀手妻子的保镖》。

奥斯卡金像奖

• 1995第67届最佳男配角《低俗小说》（提名）

英国GQ年度男士

• 2015年度好莱坞传奇人物（获奖）

黄金时段艾美奖

• 2009第61届最佳动画节目《爆炸头武士：复活》（提名）

美国演员工会奖

• 1994第1届最佳男配角《低俗小说》（提名）

英国电影学院奖

• 1995第48届最佳男配角《低俗小说》（获奖）

美国电影电视金球奖

• 1998第55届电影类-音乐喜剧类最佳男主角《危险关系》（提名）
• 1997第54届电影类-最佳男配角《杀戮时刻》（提名）
• 1995第52届电视类-迷你剧/电视电影最佳男主角《沉默战警》（提名）
• 1995第52届电影类-最佳男配角《低俗小说》（提名）

MTV电影奖

• 2016第225最佳反派《王牌特工：特工学院》（提名）
• 2013第22届最佳银幕搭档《被解救的姜戈》（提名）
• 2013第22届最惊人场面《被解救的姜戈》（获奖）
• 1998第7届最佳男演员《危险关系》（提名）
• 1995第4届最佳银幕搭档《低俗小说》（提名）

安妮奖

• 2005第32届最佳动画电影配音《超人总动员》（提名）

戛纳电影节

• 1991第44届最佳男配角《丛林热》（获奖）

柏林国际电影节

• 1998第48届银熊奖-最佳男演员《危险关系》（获奖）

纽约影评人协会奖

• 1995第60届最佳男配角《低俗小说》（提名）
• 1992第57届最佳男配角《丛林热》（获奖）

塞缪尔·杰克逊本人和他在影片中常常口无遮拦言辞粗犷彪悍的形象相当接近，一副大大咧咧玩世不恭的样子。2012年，63岁的塞缪尔·杰克逊参演过100多部电影，在昆汀的影片《低俗小说》中的表演让其跻身好莱坞一线影星的行列，此后又通过乔治·卢卡斯的《星战前传》三部曲中饰演绝地武士长老温杜而让更多影迷记住了他。